ORACLE
Antibioticoterapia en la
Amenaza de Parto Prematuro
Coordinación Central
:Departament of Obstetrics, Leicester Royal Infirmary, UK
Coordinación en Argentina
:Instituto Argentino de Medicina Basada en las Evidencias
INTRODUCCION
Establecer una estrategia para reducir la incidencia de partos prematuros, es
probablemente la prioridad individual más relevante de la medicina perinatal de hoy. Una
intervención exitosa reduciría la demanda de cuidados intensivos neonatales, la
mortalidad neonatal, así cómo la grave morbilidad inmediata y mediata, tal cómo el
retraso mental, que tal evento acarrea.
El estudio ORACLE está diseñado para probar
la hipótesis que el tratamiento empírico con antibióticos de amplio espectro de las
pacientes que presentan parto prematuro idiopático o rotura prematura de las membranas
ovulares reduce la morbimortalidad neonatal debido al nacimiento prematuro.
FUNDAMENTOS:
A pesar de los progresos en la esfera socioeconómica y en el cuidado obstétrico
prenatal, en los países desarrollados, la tasa de nacimientos prematuros (antes de la
semana 37º), se mantiene en alrededor del 6%.
En la Argentina ésta alcanza valores entre el
7 al 16% del total de nacimientos. Esto representa unos 49000 a 112000 niños que demandan
asistencia preferencial y que presentan un riesgo elevado de muerte o de morbilidad a
corto o largo plazo.
Sin embargo, existe un considerable cuerpo de
evidencias provenientes, tanto de estudios observacionales cómo de investigaciones
clínicas aleatorizadas, que muestran que muchos de los partos prematuros o roturas
prematuras de membranas están asociadas a infección genito-urinaria clínica o
subclínica. Estas evidencias están basadas en la recuperación de microorganismos desde
el líquido amniótico y vagina de las embarazadas afectadas por parto pretérmino y en
evidencias histológicas de corioamnionitis en asociación con el parto pretérmino.
Los microorganismos implicados van desde la
Neisseria gonorrea, estreptococos grupo B, clamidias trachomatis, micoplasma hominis,
trichomonas vaginalis, gardnerella vaginalis, bacteroides spp, haemofilus spp y organismos
causante de vaginosis bacteriana. No todas las asociaciones están confirmadas.
Un probable mecanismo del parto prematuro es la
estimulación bacteriana de la biosíntesis de prostaglandinas ya sea directamente por
medio de las fosfolipasas A y C, o indirectamente por vía de sustancias tales como la
interleukina, el factor de necrosis tumoral o el factor activador de la agregación
plaquetaria, cualquiera de los cuáles pueden ser hallados en el líquido amniótico
infectado. Recordemos que las prostaglandinas son sustancias con alta capacidad de activar
la contractilidad uterina,
Los antibióticos pueden inhibir la progresión
del parto pretérmino al interrumpir la producción de prostaglandinas, desencadenada por
la acción bacteriana. Algunas investigaciones previas sugieren que los antibióticos
pueden reducir la incidencia de parto pretérmino. Estas ICCA son muy variables en calidad
y tamaño.
ESTUDIOS PREVIOS
PARTO PRETERMINO
Mc Gregor y col.(24) realizó una ICCA para estudiar el efecto de la eritromicina en la
terapéutica del parto prematuro idiopático. Incluyó a 58 embarazadas. En un subgrupo de
17 mujeres que presentaban dilatación cervical de 1 cm y tratadas con eritromicina (29%
de las reclutadas), aumentó la incidencia de partos luego de la 37º semana, llevando el
tiempo promedio desde la entrada al estudio al parto, de 22.4 a 32.5 días. A pesar del
escaso tamaño muestral de este estudio, que no permite establecer una clara asociación
entre la flora microbiana cervicovaginal, la terapéutica antibiótica y el parto
pretérmino, surge una definida implicancia sobre los beneficios potenciales de la
intervención estudiada.
Morales y cols. (25) aleatorizaron 205
embarazadas mediante el sistema de sobres numerados para recibir ampicilina, eritromicina
o quedar sin tratamiento. La dosis de droga activa utilizada fue de 500 mg cada 6 horas
durante 10 días. De las incluidas inicialmente, 55 fueron excluidas de los análisis
debido a que no calificaban adecuadamente para su ingreso. Los criterios de elegibilidad
exigían que las pacientes presentaran trabajo de parto prematuro idiopático, dilatación
cervical de 1 cm ó más y que estuvieran bajo terapéutica tocolítica. Tal cómo en el
estudio previamente citado, el tiempo entre el ingreso y el parto aumentó en un promedio
de 16 días en ambos grupos tratados con antibióticos. También como en el anterior, no
proveen más datos feto-neonatales que la edad gestacional y el peso.
Romero y col (26) efectuaron el mayor estudio
publicado sobre el tema hasta la fecha. Ellos intentaron demostrar el efecto la
ampicilina, amoxicilina y eritromicina sobre la prolongación de la gestación, la
incidencia de parto pretérmino y la morbilidad neonatal en embarazadas con parto
prematuro y membranas ovulares íntegras. Se trata de una ICCA multicéntrica, en la cuál
277 pacientes portadoras de embarazos únicos y en trabajo de parto prematuro (24 - 34
semanas) fueron asignadas aleatoriamente a recibir alguno de los antibióticos o placebo.
El período de enrolamiento abarcó desde diciembre 1989 a julio 1991. Durante el mismo se
controlaron 2773, de las cuáles se incorporaron 277.
El protocolo requería que la paciente
incorporada aceptara una serie de procedimientos invasivos, incluyendo amniocentesis, lo
que probablemente haya influenciado la cantidad de aceptaciones a participar. Los
resultados no muestran diferencias significativas entre los tratamientos activos y el
placebo, en la incidencia de prematuridad, en la prolongación de la gestación ni en
ninguna medida importante de evolución neonatal. Por lo tanto, concluyeron que en estas
pacientes, el uso rutinario de antibióticos no se ve respaldado. Sin embargo, los
investigadores destacan que estos resultados pueden reflejar la relativa ineficacia de los
antibióticos empleados versus los anaerobios Gram negativos. Ello contrasta con la
propuesta de la ICCA ORACLE, que indica Augmentin. Tampoco la potencia del estudio
comentado fue suficiente para descartar la influencia sobre la morbilidad neonatal.
La publicación más reciente sobre este tema
fue realizado por Norman y col (27). En esta ICCA, se incluyeron 81 pacientes en trabajo
de parto prematuro, por lo demás sin complicaciones y con edad gestacional entre 26 a 34
semanas o con peso fetal estimado por ultrasonido entre 800 gramos a 1500 gramos. Loas
participantes fueron aleatorizadas a recibir ampicilina, metronidazol o placebo. Se
observó una prolongación significativa de la gestación y una reducción de la
morbilidad neonatal (menos enterocolitis necrotizante). Los autores destacan la necesidad
de que los resultados sean confirmados en futuros estudios, pero entienden que sus
resultados avalan la utilización de esas intervenciones.
Sin embargo, aún combinando los resultados de
todas estas ICCA (figura 1) persiste cierta incertidumbre sobre si dando antibióticos
rutinariamente se previene el parto pretérmino y sus consecuencias
ROTURA PREMATURA DE LAS
MEMBRANAS OVULARES (RPM)
El proceso fisiopatológico involucrado en la relación entre infección sub-clínica y
parto pretérmino ya ha sido descripto. Además, algunos organismos pueden producir
colagenasas, mucinasas y proteasas, con las cuales facilitan su pasaje a la cavidad
uterina, debilitando el amnios y corion, pudiendo desencadenar la RPM.
Están disponibles satisfactorias evidencias
del efecto beneficioso de la antibióticoterapia en la RPM (28-34). Crowley (22) en su
revisión del tema para la Base de Revisiones Sistemáticas “Cochrane”, halla
que el tratamiento profiláctico con antibióticos está asociado a una reducción
altamente significativa del riesgo que el parto ocurra en la semana siguiente al inicio
del tratamiento Figura 2). También se reduce la incidencia de infección materna pre y
post parto, así como la de infección neonatal.
Se observa una tendencia hacia la reducción de
hemocultivos neonatales positivos. Es factible que la reducción de la infección
neonatal, agregada a la prolongación del período de latencia entre la RPM y el
nacimiento, incrementen la sobrevida neonatal y/o reduzcan la incidencia de síndrome de
dificultad respiratoria. Sin embargo, la revisión no detecta ningún efecto sobre la
mortalidad perinatal (Figura 3).
Una revisión más reciente, efectuada por
Mercer y Arheart (35) confirman los hallazgos ya comentados de Crowley. Ellos llaman la
atención sobre una serie de tópicos que el Estudio ORACLE podrá evaluar: si los
antibióticos mejoran la evolución de los hijos de las mujeres que presentan esta
complicación antes de la semana 32º; si los antibióticos reducen la severidad de
algunas complicaciones neonatales prospectivamente definidas (ej.: síndrome de dificultad
respiratoria, daño cerebral); y hay subgrupos de mujeres que pueden beneficiarse más que
otras con la intervención propuesta.
Los clínicos que tengan dudas sobre el papel
de la terapéutica propuesta en la RPM, son los apropiados para participar en esta parte
del estudio ORACLE, con el objetivo de evaluar si la prolongación del período de
latencia modifica la incidencia de mortalidad y morbilidad perinatal.
RESUMEN de las EVIDENCIAS
La evidencia de que los antibióticos podrían reducir los nacimientos prematuros en
mujeres con RPM idiopática son alentadoras, pero no hay evidencias suficientes del
impacto en otros puntos finales, tales como morbilidad fetal y neonatal. La ejecución del
proyecto es necesario mientras persista la incertidumbre.
Tabla 1: Meta-análisis de los resultados
(razón de ocurrencia típica-ROT) de investigaciones clínicas controladas aleatorizadas
del tratamiento antibiótico profiláctico de la amenaza del parto prematuro.
Referencias:
n: cantidad de ICCAs que consideraron ese punto
final; exp/con: cantidad de pacientes en los grupos experimental y control; ROT: razón
típica de ocurrencia; IC95%: intervalo de confianza del 95%
Tabla 2: Efecto de los antibióticos profilácticos en RPM sobre el nacimiento dentro
primera semana.
Referencias:
n: cantidad de participantes en el grupo
experimental/control; RO: razón de ocurrencia; IC95%: intervalo de confianza del 95%
Tabla 3: Efecto de los antibióticos
profilácticos en RPM sobre la mortalidad fetal y neonatal
Referencias:
n: cantidad de participantes en el grupo
experimental/control; RO: razón de ocurrencia; IC95%: intervalo de confianza del 95%
EL ANTIBIOTICO DE ELECCION
¿ES POSIBLE QUE LOS ANTIBIOTICOS PRODUZCAN MAS RIESGOS QUE BENEFICIOS?
Algunos centros médicos desalientan el empleo de antibióticos de amplio espectro en las
mujeres con amenaza de parto pretérmino ante el temor de que faciliten el crecimiento de
organismos patógenos, tales como la cándida albicans o que enmascaren o retarden el
diagnóstico de una infección neonatal. Estos hechos podrían minimizar los beneficios
derivados de la prolongación del tiempo de latencia
Esta hipótesis podría explicar porque los
metaanálisis no muestran reducción de la mortalidad fetal ni neonatal a pesar de la
prolongación del embarazo y de la reducción de la morbilidad infecciosa materna y
neonatal (Figura 3). Por otro lado, la falta de evidencia de un beneficio clínico
sustantivo puede estar vinculada a que hasta el presente no se llevó a cabo una ICCA con
tamaño muestral lo suficientemente grande como para constatar la pregunta confiablemente.
FUNDAMENTOS PARA LA
ELECCION DEL ANTIBIOTICO
Augmentin es el nombre registrado en el Reino Unido para la asociación amoxicilina y
ácido clavulánico. En algunos otros países es reconocida por el nombre Clavulina. La
Augmentin puede ser administrada en tabletas conteniendo 250 mg de amoxicilina y 125 mg de
ácido clavulánico. La Augmentin es activa contra los microorganismos gram positivos y
gram negativos y contra los anaerobios. Su absorción es similar a la de la amoxicilina.
Es superior a la ampicilina y la amoxicilina en su acción contra los bacilos coliformes y
los anaerobios.
La eritromicina es activa contra muchos
gérmenes gram positivos, contra la clamidia trachomatis y posee cierto grado de actividad
contra el ureaplasma urealiticum. tanto la Augmentin como la eritromicina pueden ser
administradas oralmente.
Aunque está autorizada para su indicación
general, aún no ha sido reclamada por los laboratorios productores, la autorización para
su indicación en el embarazo, en particular por la complejidad de integrar una serie
grande de embarazadas. Por ello, en el Reino Unido, se solicitó una autorización
especial para este estudio, que fue otorgada por la “Medicines
Control Agencies”, bajo la forma de un
“Doctors and Dentists Exemption Certificate (DDX).
Tabla 4: Actividad de los antibióticos contra
microorgansimos patógenos
El espectro más amplio de actividad es el
correspondiente a la Augmentin y a la Tetraciclina, pero esta última está contraindicada
durante el embarazo debido a su potencial para dañar huesos y dientes. La eritromicina
ofrece el más favorable espectro complementario para la Augmentin
EFECTOS COLATERALES
Los efectos adversos son infrecuentes y cuando ocurren son de intensidad leve y
transitoria. Como ocurre con casi cualquier antibiótico, pueden aparecer alguna
sintomatología gastrointestinal, infección micótica, o rushes cutáneos.
Los datos del “UK Committee on Safety of
Medicines” (UK CSM) y otras provistas por los productores, el riesgo de ictericia
asociada a la administración de esta asociación medicamentosa es menor a 1:50000 por
tratamiento. No han sido informadas muertes vinculadas a este efecto adverso al consumo de
estas drogas
N.B.:
Los consumidores habituales de medicaciones
pueden desarrollar fiebre o reacciones alérgicas. La terfenadina y el astemizole están
contraindicadas para ser utilizadas conjuntamente con la eritromicina. Ellas están
presentes en muchos específicos. Ambas
drogas están rotuladas como OTC, pero en altas
concentraciones séricas y en combinación con la eritromicina pueden afectar el ritmo
cardíaco al prolongar el intervalo QT.
DISEÑO EXPERIMENTAL:
La ICCA ORACLE es un estudio doble-ciego, placebo controlado, factorial, aleatorizado. Las
pacientes podrán ingresar al estudio solamente una vez.
Se programan cuatro intervenciones: Augmentin,
eritromicina, ambas o placebo. El estudio probará a todas ellas.
Estas cuatro intervenciones posibles permiten
comparar a cada antibiótico versus el placebo y pueden proveer evidencias sobre si los
dos antibióticos utilizados poseen efectos aditivos.
CRITERIOS DE ELIGIBILIDAD
CRITERIOS DE INCLUSION:
Mujeres embarazadas con menos de 37 semanas de gestación, con sospecha o diagnóstico de
parto prematuro o rotura prematura de membranas ovulares
Concreta duda por parte del médico sobre si
corresponde tratarlas con antibióticos.
CRITERIOS DE EXCLUSION:
a) ya le fueron administrados antibióticos, o por alguna razón se piensa que son
necesarios, o existe una opinión contraria a indicarlos para la prevención del parto
prematuro.
b) decisión de permitir el parto prematuro
c) prematurez no tan marcada como para causar
preocupación
d) contraindicaciones especificadas por el
médico tratante. Puede tratarse de antecedentes de alergia, ictericia o el uso de
teofilina, carbamazepina, digoxina o disopiramida.
e) antihistamínicos, terfenamida o astemizole,
los cuales son OTC en el Reino Unido.
EJEMPLOS
La investigación está diseñada para acoplarse a la forma actual de tratamiento de estas
pacientes
Se presentan algunos ejemplos para clarificar
algunos aspectos vinculados a la elegibilidad de las pacientes. Se aconseja contactarse
con el Coordinador si surgen dudas al respecto:
Una paciente ingresa con 26 semanas de edad
gestacional con presunta RPM. Se halla en buen estado general, con frecuencia cardíaca
normal y sin signos de infección. Los movimientos fetales están normales. La
especuloscopía confirma la RPM.
Criterio: Paciente pasible de ser ingresada en
el estudio ORACLE
Se presenta una embarazada aquejando dolor abdominal difuso. No hay actividad uterina
notoria ni regular. No se identifica una causa evidente del dolor abdominal.
Criterio: Paciente no adecuada para el estudio
ORACLE
Paciente con embarazo gemelar de 23 semanas de
gestación, con contractilidad uterina a ritmo de 2 cada 10 minutos y con membranas
ovulares íntegras. Dilatación cervical: 2 cm. No hay signos de infección.
Criterio: Paciente apta para ser ingresada en
el estudio ORACLE
Paciente que es internada con embarazo de 32
semanas y contractilidad uterina irregular y dolorosa. Membranas ovulares íntegras.
Frecuencia cardíaca fetal normal. Orificio cervical cerrado. Se prescriben corticoides.
Examen bacteriológico de orina: negativo.
Criterio: Paciente apta para ser ingresada en
el estudio ORACLE
Paciente internada con embarazo de 32 semanas y
contractilidad uterina regular y dolorosa. Febril y aqueja lumbalgia. El examen
bacteriológico de orina muestra infección y se les prescribe antibióticos.
Criterio: Paciente no apta para ser ingresada
en el estudio ORACLE
PROCEDIMIENTOS
La asignación será efectuada mediante paquetes conteniendo el tratamiento numerados
aleatoriamente” y por lo tanto no es necesario efectuar llamados previos para asignar
el tratamiento.
El estudio deberá ser previamente presentado y
discutido con las participantes potenciales y a las interesadas les será entregado un
formulario de “Consentimiento de Participación”. Estos estarán adosados a los
paquetes sellados, que deberán estar disponibles en la sala de internación. Debe
otorgarse a la paciente un tiempo apropiado para considerar su participación en el
estudio, sin ejercer presiones que alteren su decisión.
Si la paciente acepta participar, se procederá
a remover el envoltorio de celofán que contiene el correspondiente “paquete de
medicación” (PdM) y a cumplimentar las instrucciones allí consignadas (en el dorso
de la tapa del PdM).
Los PdM deben ser utilizados siguiendo su orden
numérico correlativo y cada unidad de 4 debe agotarse antes de abrir la siguiente.
Si luego de la lectura la paciente no acepta
participar, la página con información que adosada al PdM debe ser reemplazada y el PdM
regresado a su lugar de depósito
La paciente debe firmar el consentimiento de
participación del formulario de ingreso. El resto del formulario debe ser completado a
continuación y cada uno de sus casilleros cuidadosamente y con letra claramente legible.
Si se utilizan etiquetas de identificación del establecimiento hospitalario, adhiera una
a cada copia del formulario mencionado. Remita la copia primera al Coordinador Obstétrico
local y coloque la siguiente en la historia clínica de la paciente.
A continuación abra el paquete pequeño que
contiene la droga e identifique a ambos frascos con los datos de filiación de la paciente
y del hospital. Prescriba la medicación tal como se lo hace habitualmente, consignando:
Estudio ORACLE: 1 comprimido de cada frasco cada 6 horas durante 10 días o hasta el
parto, si ocurre antes.
Identifique ambas copias del formulario de
evolución, con los datos de la paciente y del hospital y colóquelos en su historia
clínica.
Pegue en la historia clínica de la paciente la
etiqueta autoadhesiva de identificación del estudio ORACLE, que se halla en la caja, para
alertar al plantel médico de que la paciente está participando del mismo.
Deben cumplimentarse los procedimientos locales
para la prescripción de estas drogas cuando la paciente es dada de alta y aún está
tomando medicaciones indicadas por el estudio ORACLE.
El formulario de evolución se completa cuando
la madre es dada de alta luego del parto. El original debe ser enviado por correo
(respuesta postal paga) al Coordinador Regional, para ser luego remitidos al Centro
Coordinador General en Leicester, Reino Unido.
La información adicional sobre los recién
nacidos que requieran internación en Unidad de Cuidado Intensivo, será proporcionada por
los coordinadores pediátrico locales.
Ciertas modificaciones al presente
procedimiento pueden aplicarse según los países o regiones
El folleto informativo para los padres ha sido
desarrollado con el asesoramiento del Research and Information Group of the National
Childbirth Trust
EFECTOS ADVERSOS
La aparición de un efecto adverso severo relacionable con la medicación del estudio debe
ser inmediatamente referido al Coordinador Regional, que recogerá la información
necesaria en un formulario específico y la remitirá al Centro Coordinador General.
Se denomina como efecto adverso severo a aquel:
· que resulta fatal
· que ha comprometido la vida
· que ha provocado discapacidad o anomalía
congénita o cáncer
· que resulta irreversible
· que prolongó la hospitalización.
Los efectos secundarios menores no requieren
ser informados, dado que la incidencia y relevancia de los mismos será examinada en un
subgrupo de participantes.
DESENMASCARAMIENTO
En general no suele haber necesidad de develar el tipo de droga que se está
administrando, si los antibióticos están definitivamente indicados o contraindicados. En
esas circunstancias, las drogas del estudio pueden ser simplemente suspendidas.
El desenmascaramiento de las drogas del estudio
solo puede ser efectuado en determinadas emergencias, siempre que el manejo apropiado de
la paciente dependa del conocimiento de la medicación que estaba ingiriendo. Por ejemplo:
si las tabletas son ingeridas accidentalmente por un niño o si se sospecha un cuadro
anafiláctico. En tales circunstancias el conocimiento de la medicación puede ser
efectuado en cualquier momento (24 horas los 365 días del año) comunicándose
telefónicamente con el Coordinador Regional.
ALGUNAS DUDAS HABITUALES:
¿Puede retirarse una paciente luego de ser aleatorizada para recibir la intervención?
NO. El formulario de evolución debe ser
completado en todas las pacientes que fueron aleatorizadas independientemente de si
tomaron o no la medicación asignada. Esto es preciso para asegurar un seguimiento
completo e insesgado de las cohortes constituidas.
¿Una paciente elegible, puede ser aleatorizada
más de una vez?
NO. Una participante solo puede ser
aleatorizada una vez
¿El cuidado de los recién nacidos, puede
verse afectado adversamente si el neonatólogo desconoce el tratamiento aplicado a la
madre?
Se aconseja que todos los niños que presenten
signos de infección deben ser tratados con antibióticos. Cuando dichos signos ofrecen
dudas, antes de decidir la prescripción de antibióticos, algunos neonatólogos prefieren
saber si la madre los recibió y si así fue, cuáles. Sin embargo, no hay ninguna
evidencia que sustente el hecho que conocimiento ese dato mejore las decisiones a tomar.
La mejor manera de resolver esta incertidumbre es mediante la realización de una
investigación clínica controlada aleatorizada.
¿Que sucede si los envíos de medicación son
insuficientes?
El Coordinador debe conocer la demanda de
medicación que tenga cada Hospital participante. Sin embargo, ante cualquier faltante
éste debe ser solucionado por el Coordinador Regional
¿Que sucede si el sellado en celofán de un
PdM en particular resulta roto y la paciente ha sido recién incorporada al estudio?
Remita el PdM deteriorado al Coordinador
Regional, incluyendo un breve relato de lo ocurrido. No utilizar ese paquete para otra
paciente
¿La información provista permanecerá
confidencial?
SI. Los datos permanecerán custodiados en el
Centro Coordinador General en Leicester y solamente serán utilizados para el trabajo de
investigación. Ningún detalle de una paciente en particular será cedido a ninguna
organización sin su expreso consentimiento. El Centro está afiliado a la Data Protection
Agency.
¿Por qué se necesita una investigación con
tan grande cantidad de participantes?
Este estudio intenta responder si los
antibióticos reducen la mortalidad y la morbilidad severa en recién nacidos. Estos son
eventos infrecuentes por lo que se requiere una gran cantidad de participantes para
obtener resultados confiables. Si existe los tratamientos producen una diferencia en los
resultados, seguramente que esta no será muy amplia, pero aún distinguir una diferencia
moderada es importante. Se necesita gran cantidad de participantes para detectar
diferencias moderadas. Por otro lado, los estudios numerosos son menos proclives a los
sesgos y errores que pueden ocurrir en los estudios pequeños. Finalmente, si el estudio
es grande y los resultados confiables, la respuesta es terminante.
DELIMITACION DE LAS
RESPONSABILIDADES
RESPONSABILIDAD POR NEGLIGENCIA DEL CUERPO MEDICO
Antes de comenzar el reclutamiento de pacientes, el coordinador local en cada hospital,
debe obtener la conformidad de participación del Comité de Docencia e Investigación
local. Las responsabilidades por actuaciones negligentes del cuerpo médico local
recaerán sobre el hospital mismo y no sobre la Coordinación General del Estudio ORACLE.
RESPONSABILIDAD ANTE
PROBLEMAS DERIVADOS DE LAS DROGAS EMPLEADAS
El estudio ORACLE está financiado por el MRC y no por los productores de Augmentina o
eritromicina.
El MRC acepta plenamente la responsabilidad
emergente de su patrocinio al estudio ORACLE y en consecuencia, se presentará en todo
litigio derivado de actos no negligentes en relación a efectos adversos de las drogas
administradas en el presente estudio.
Copia de la carta emitida por el Medical
Research Council delimitando sus responsabilidades está adjunta en el Anexo 1.
MEDIDAS PREESTABLECIDAS DE
RESULTADOS
1. LAS MEDIDAS PRIMARIAS DE RESULTADOS, SERAN:
muerte o morbilidad neonatal severa desarrollada antes del alta hospitalaria
enfermedad pulmonar crónica (definida como la
necesidad de recibir oxígenoterapia a la 36ª semana pos-concepcional)
examen ultrasonográfico transfontanelar que
muestre patología cerebral severa antes del alta hospitalaria
2. MEDIDAS SECUNDARIAS DE
RESULTADOS
· nacimiento antes de la 37ª semana de gestación
· edad gestacional al parto
· peso al nacer
· síndrome de dificultad respiratoria
· signos clínicos de infección neonatal
confirmados por hemocultivo
· necesidad de tratamiento con surfactante
· tiempo con ARM con demanda de oxígeno
>21%
· enterocolitis necrotizante
Las comparaciones entre las medidas primarias
de resultados, serán efectuadas según los siguientes grupo de tratamiento asignados:
1- Augmentina vs Augmentina-placebo
2- Eritromicina vs Eritromicina-placebo
3- Augmentina-Eritromicina vs placebo
4- Antibióticos (Augmentina o Eritromicina o
ambos) vs placebo
Las comparaciones primarias y secundarias de
los resultados, serán efectuadas sobre los neonatos de pacientes con:
1- Amenaza de parto prematuro y membranas
íntegras al momento de la aleatorización
2- Rotura prematura de membranas al momento de
la aleatorización
En los dos grupos recién referidos, se
efectuarán análisis secundarios según:
a- Edad gestacional menor a 32 semanas
b- Edad gestacional igual o mayor a 32 semanas
TAMAÑO MUESTRAL
Se requiere una muestra de por lo menos 10.000 pacientes con embarazos menores a 34
semanas para:
· alcanzar una potencia mayor al 95% (2p=
0.05), de detectar una reducción en las medidas primarias de resultados del 10% al 8%
entre los hijos de madres medicadas con antibióticos versus los medicadas con placebo.
· alcanzar una potencia mayor al 70% (2p=0.05)
para detectar una reducción similar en las mismas medidas entre los medicados con ambos
antibióticos versus los que recibieron placebo.
· alcanzar una potencia mayor al 85% para
detectar una reducción similar entre los que recibieron cualquiera de los antibióticos o
ambos versus placebo
La muestra de 10.000 neonatos también
permitirá detectar con una potencia >95% una reducción:
· pequeña pero clínica y económicamente
importante, del 4% en la proporción de nacimientos antes de la 37ª semana (de 67% a 63%)
entre las madres asignadas a recibir antibióticos versus placebo (2p= 0,05)
· una prolongación media de la gestación de
1,5 días
La demostración de utilidad de la
intervención en prolongaciones mayores de la gestación podrían alcanzarse con tamaños
muestrales mucho menores. Sin embargo, la mera prolongación de la gestación no es una
medida suficiente de resultados, dado que puede asociarse a peor resultado neonatal si su
efecto extendiera la duración de un eventual compromiso fetal.
Se obtendrán resultados más concluyentes
mediante la comparación de puntos finales clínicos relevantes, para lo cual se requiere
este enorme tamaño muestral
EVALUACION ECOMOMICA
El análisis económico estará basado, en:
a- tipo de parto
b- la intensidad y duración de los cuidados
brindados a cada recién nacido, incluyendo el tiempo en asistencia respiratoria mecánica
y/o en oxigenoterapia.
Estos análisis aplicarán estimadores del
costo diario por neonato a diferentes niveles de cuidado derivados de las evaluaciones
económicas de unidades de cuidados intensivos neonatales locales.
También será recogida información económica
adicional provenientes de las distintas regiones participantes.
ANALISIS INTERMEDIOS
Los análisis intermedios sobre la mortalidad y morbilidad en las pacientes y neonatos
incorporados, estarán efectuados por un Comité evaluador independiente, cuyo Presidente
es el Profesor Dr. Adrian Grant (Aberdeen) y sus miembros, el Profesor Dr. Forrester
Cockburn (Glasgow), Mr. Richard Gray (Oxford), Profesor Dr. Charles Rodeck (Londres)
El Director del Estudio y el Comité Conductor
(vea última página) estarán informados si en algún momento las comparaciones
aleatorizadas practicadas proveen:
a- sólidas evidencias sobre la existencia
diferencias en uno de los puntos finales principales entre los sujetos del grupo
experimental y control.
b- evidencias que podrían alterar
substancialmente la decisión del tratamiento por parte de aquellos médicos que dudan
formalmente en indicar antibióticos a este tipo de pacientes
El criterio exacto que defina “sólidas
evidencias” no están especificados, pero los miembros del Comité Evaluador se han
mostrado proclives a interpretarlo como una diferencia que sobrepase las tres desviaciones
estándar en uno de los puntos finales principales. Aplicar este criterio tiene la ventaja
que resta trascendencia a la cantidad de análisis intermedios que se practiquen y, por lo
tanto, no hay secuencias predeterminadas.
ORGANIZACION
Responsabilidades del Coordinador de los médicos obstetras locales
Para asegurarse que todos los médicos involucrados en la asistencia prenatal están bien
informados sobre las características y condiciones del estudio, así como para que actué
como recordatorio permanente, se colocarán carteles murales en los consultorios de
admisión y en las salas de internación, se entregarán resúmenes con formato para
bolsillo, ejemplares del protocolo y se mantendrá un contacto regular por carta sobre las
novedades del proyecto.
Responsabilidades de la Coordinadora de las
obstétricas locales:
Asegurarse que el plantel de obstétricas interpreta cabalmente el sentido y finalidad del
estudio, dado que su participación es esencial.
Asegurarse que los formularios serán
adecuadamente completados y remitidos al
Coordinador Regional.
Remitir todos los frascos con medicación del
estudio al Coordinador Regional, que deberá remitirlos al Centro Coordinador General para
su arqueo y destrucción. Los frascos deben estar etiquetados con el nombre del hospital
bien visible.
Informar sobre cualquier requerimiento
vinculado con el estudio ORACLE
Responsabilidades del Coordinador de los
médicos neonatólogos locales:
Asegurarse que el personal del área pediátrica está bien informado sobre las
características del estudio
Asegurarse que los formularios de los neonatos
que ingresen a la unidad de cuidados intensivos, sean adecuadamente completados
Responsabilidades del Coordinador Regional
Para maximizar el índice de reclutamiento en su región alentando la incorporación de
hospitales participantes. Esto implica el mantenimiento de contacto regular con los
responsables locales en los hospitales, tanto telefónicamente como por visitas.
Difundir las características del estudio y sus
fundamentos tanto en los hospitales participantes como en los potenciales colaboradores,
mediante actividades docentes presenciales.
Responsabilidades del Centro Coordinador
General
Proveer todos los centros participantes de todos los materiales necesarios para el
desarrollo del estudio
Proporcionar un servicio de aleatorización
activo durante las 24 horas todos los días del año.
Obtener la información necesaria sobre la
evolución del neonato y su madre
Proporcionar aclaraciones sobre cualquier
aspecto del estudio
Enviar a los centros participantes la
información pertinente sobre la marcha del estudio
Estimular el incremento del índice de
reclutamiento
Colaborar con los comités locales de ética en
la medida que se lo soliciten
INCLUSION DEL NOMBRE DE
TODOS LOS COLABORADORES EN LAS PUBLICACIONES FINALES
El éxito de ORACLE es enteramente dependiente
de los colaboradores obstetras, obstétricas y pediatras, de cada hospital. Por esta
razón se los destacará en especial y se los nombrará detalladamente en el informe
final.
ESTUDIOS SUBSIDIARIOS
Serán bienvenidas las propuestas para vincular a ORACLE con otros estudios locales (ej:
cultivos de flujo vaginal) y deben ser discutidas con el Comité Conductor antes de
ponerse en práctica.
Estudio ORACLE: Información a las participantes
Gracias por dedicarnos unos minutos en estos
momentos tan particulares. Este hospital, al igual que muchos otros en el país y el
mundo, participa de una investigación destinada a comprobar si los antibióticos pueden
detener el parto prematuro. Esta es una invitación dirigida a mujeres que, como usted,
presentan contracciones prematuramente o rotura de la bolsa de las aguas, para que
consideren la posibilidad de participar del mismo.
Usted no debe participar, si:
· es alérgica a la penicilina
· si está tomando medicaciones que contengan
terfenadina (ej: Terfemax, Terfenadina) o astemisole (ej: Astemisole, Novo-Nastizol), que
suelen ser indicados para tratar algunos tipos de reacciones alérgicas.
¿Cuáles son los fundamentos y objetivos del
estudio?
A pesar de que en los últimos años la
evolución de los recién nacidos prematuros ha mejorado considerablemente, persiste
elevado el riesgo de padecer complicaciones respiratorias, dificultades en la succión,
infecciones u otros problemas a largo plazo. Cualquiera de estos problemas es complejo y
constituyen una experiencia ingrata para la paciente y su familia.
Algunos casos de parto prematuro o de rotura
prematura de la bolsa de las aguas pueden deberse a una infección mínima de las
membranas que rodean al niño. Tratar la infección con antibióticos podría reducir el
riesgo de prematuridad, como así también resultar ineficaz.
En este estudio se pretende averiguar si dos
antibióticos, que son frecuentemente utilizados (augmentina y eritromicina) en el
tratamiento de diversas afecciones del embarazo, pueden prevenir el parto prematuro. Si
decide participar le serán entregadas dos envases con tabletas. Debe tomarlas 1 de cada
una cada 6 horas durante 10 días. Si el parto ocurre antes, las suspenderá en ese
momento.
Los envases contienen tabletas con alguno de
los antibióticos mencionados o sin ellos. El tipo de tabletas que le serán entregadas
será determinado por el azar. Ni usted ni su médico conocen que tipo de tabletas le han
asignado. La información estará guardada, pero a disposición de su médico si es
necesario.
Como usted sabe, en algunas personas, tomar un
antibiótico puede producirles algunos efectos secundarios, tales como náuseas, vómitos,
diarrea, reacciones alérgicas. Una cada 50.000 mujeres puede llegar a desarrollar cierto
grado de ictericia.
Su participación no le exige ninguna
concurrencia adicional al hospital, para usted o su hijo. Al momento del nacimiento se
consignarán algunos datos de su niño, que permanecerán confidenciales. Es posible que
reciba un formulario, solicitando su opinión sobre este estudio.
Si decide participar del estudio, deberá
firmar un consentimiento de participación y le serán entregadas dos envases con
tabletas. La participación es de su exclusiva decisión y, cualquiera que ella sea, su
atención médica no se verá afectada. Si tiene alguna duda o desea más aclaraciones,
pregúntele a su médico u obstétrica.
La realización de este protocolo cuenta con la
autorización del Comité de Docencia e Investigación del hospital y la aprobación de la
Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT)
Nuevamente, gracias por su tiempo.
Habiendo satisfecho todas mis dudas, declaro
estar de acuerdo con participar en el Estudio ORACLE
Apellido y
Nombre:..................................................................
Firma:.......................................................
Tipo de documento y
número:.................................................................
Fecha:....../........./..........
La Augmentin es producida en el Reino Unido por
SmithKline Beecham (amoxicilina 250mg y ácido clavulánico 125 mg). La Erythromycin 250
mg es producida por Parke-Davis Erymax. Ninguna de las dos drogas están específicamente
habilitadas para su uso en el embarazo, pero entidades de control en la materia han tomado
en cuenta esta indicación.
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Management Group
David J Taylor Professor of Obstetrics and Gynaecology, University of Leicester, U.K.
Trial Director
Sara Kenyon Department of Obstetrics and
Gynecology. Universitv of Leicester. U. K.
Trial Co-ordinator
William Tarnow-Nordi Rc¨iclcj- ti
Ncoii¨tt@il Medicine and Perinatal Epidemiology. University of Dundee, U.K.
Richard Peto Professor of Medical Statistics
and Epidemiology, CTSU, Radcliffe lnfirmary, Oxford. U.K.
Trial Statiscian
Steering Committee
Presidente:
· Richard Lilford Obstetrics & Gynecology,
University of Warwick, U.K.
Integrantes:
· Senga Bond Director of the Centre for Health
Services Research, The University of Newcastle Upon Tyne, U.K.
· Diana Elbourne Active Director, Perinatal
Trials Service Unit, Radcliffe Infirmary, Oxford, U.K.
· Barbara Farrell Senior Clinical Trials
Coordinator, N.T.U., University of Edinburgh, U.K.
· Henry Halliday Professor of Neonatal
Pediatrics, Royal Maternity Hospital, Belfast, U.K.
· Sara Kenyon Midwife Department of Obstetrics
& Gynaecology, University of Leicester. U.K.
· Naren Patel Consultant Obstetrician,
Ninewells Hospital, Dundee, U.K.
· Richard Peto Professor of Medical Statistics
and Epidemiology, CTSU, Radcliffe lnfirmary, Oxford, U.K.
· Christopher Redman Professor of Obstetric
Medicine, John Radcliffe Hospital, Oxford, U.K.
· William Tarnow-Mordi Reader in Neonatal
Medicine and Perinatal Epidemiology, University of Dundee, U.K.
· David J. Taylor Professor of Obstetrics
& Gynaecology, University of Leicester, U.K.
Data Monitoring Committee
Presidente:
· Adrian Grant Director, Health Services
Research Unit, University of Aberdeen, U.K
Integrantes:
· Forrester Cockburn Professor of Child
Health, Queen Mother's Hospital, Glasgow, U.K.
· Richard Gray Principal Scientist, CTSU,
Radcliffe Infirmary, Oxford, U.K.
· Charles Rodeck Professor of Obstetrics and
Gynaecology, University College Hospital, London, U.K.
Advisory Group
· Patricia Crowley Consultant Obstetrician, Coombe Lying-in Hospital, Dublin, Eire
· Peter Davey Reader in Clinical Pharmacology
and Infectious Discases, University of Dundee, U.K.
· Charles Florey Professor of Epidemiology
& Public Health, University of Dundee, U.K.
· Peter Howie Professor of Obstetrics &
Gynaecology, University of Dundee, U.K.
· James King Associate Professor of Obstetrics
and Gynecology, Mater Misericordiae Mothers Hospital, Brisbane, Australia
· Paul Lewis Academic Head of Midwifery &
Women's Health, Universitv of Bournemouth, U.K.
· Mo Malek Reader in Health Policy, Planning
and Management, University of St. Andrews, U.K.
· Gabriella Phillips Consultant
Microbiologist, Ninewells Hospital, Dundee, U.K.
· Sue Maguire Rescarch and lnformation Group,
National Childbirth Trust, London, U.K.
· Joe Richards Senior Clinical Pharmacist,
Ninewells Hospital, Dundee, U.K.
· Steve Walkinshaw Consultant in Fetomaternal
Medicine, Liverpool Maternity Hospital, Liverpool, U.K.
· Phil Steer Professor of Obstetrics &
Gynaecology, Chelsea and Westminster Hospital, London, U.K.
COORDINACION REGIONAL
· Coordinador Regional para Latinoamérica:
· Instituto Argentino de Medicina Basada en
las Evidencias (IAMBE)
Antibioticoterapia en la Amenaza
de Parto Prematuro
Coordinación Central
Departament of Obstetrics,
LeicesterRoyal Infirmary, UK
Coordinación en
Argentina
Instituto Argentino de Medicina
Basada en las Evidencias
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