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Estudio
Magpie Sulfato de magnesio para la prevención de la eclampsia
Coordinación CentralInstitute of Health, Oxhord, Reino
Unido
Coordinación en Argentina Centro Rosarino de Estudios Perinatalese
Instituto Argentino de Medicina Basada en las Evidencias
Resumen
La pre-eclampsia es una complicación relativamente común del
embarazo. Es una causa importante de morbilidad y mortalidad para la mujer y su niño y
también es responsable del uso considerable de los recursos de los servicios de salud. La
eclampsia, aparición de convulsiones superpuestas a la preeclampsia, es infrecuente pero
su presencia agrava considerablemente el pronóstico. Los anticonvulsivantes se usan en la
creencia de que reducirán el riesgo de un ataque eclámptico y así mejorar el resultado.
Internacionalmente, hay considerable variación en la elección y el uso de
anticonlvulsivantes para las mujeres con pre-eclampsia.La evidencia disponible es
insuficiente para apoyar o refutar el uso de cualquier anticonvulsivante profiláctico
pero sugiere que, si se va a usar uno,la opción más racional es el sulfato de
magnesio.Antes de que sea recomendado para la práctica clínica de rutina,este uso
necesita ser evaluado adecuadamente. El Estudio Magpie es diseñado para comprobar la
hipótesis de que el sulfato de magnesio, cuando se administra a la mujer con
pre-eclampsia, reduce el riesgo de morbilidad materna y mortalidad y morbilidad
neonatal.Nota: esta investigación cuenta con la aprobación de la Administración
Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica del Ministerio de Salud y
Acción Social de la Nación Argentina.
Antecedentes
La
pre-eclampsia, trastorno multisistémico del embarazo asociado con elevada presión
sanguínea y proteinuria, complica 2-8 % de los embarazos1 . Aunque el
resultado frecuentemente es bueno, la pre-eclampsia es una de las causas principales de
morbilidad y mortalidad para la mujer y su niño2. Es responsable de
aproximadamente un quinto de las internaciones prenatales3, dos tercios de las
derivaciones a unidades de evaluación de cuidados diurnos4 y un cuarto de las
internaciones obstétricas en las unidades de cuidados intensivos5.La eclampsia
es infrecuente, afectando sólo 1 de 2000 partos, pero está asociada con una morbilidad y
mortalidad considerablemente más alta que la observada en la preeclampsia6.Los
anticonvulsivantes pueden administrarse a las mujeres con pre-eclampsia en la creencia de
reducir el riesgo de una convulsión y de esa manera mejorar el resultado7,8.
Hay una considerable variación en la práctica clínica pero durante los últimos 18
meses, el sulfato de magnesio ha surgido como la opción más racional de
anticonvulsivante para evaluar en cualquier estudio futuro9-11. Como con toda
profilaxis, sin embargo, hay una particular responsabilidad de asegurar que produzca más
beneficio que perjuicio. Si el sulfato de magnesio efectivamente reduce el riesgo de
eclampsia, el beneficio potencial es relativamente bajo (a menos que haya otros efectos
beneficiosos) ya que la mayoría de las mujeres no habrían convulsionado de todos modos.
Potencialmente, un gran número de mujeres y bebés podrían estar expuestos a
anticonvulsivantes profilácticos. En los Estados Unidos, por ejemplo, 5% de las mujeres
embarazadas reciben sulfato de magnesio antes del parto12. Si se aplicara el
mismo uso en el Reino Unido,35.000 mujeres serían tratadas cada año6. Sin
embargo, sin sulfato de magnesio, sólo alrededor de 400 mujeres tiene eclampsia por año.
Aún si el sulfato de magnesio reduciera este riesgo a la mitad, 200 mujeres podrían
protegerse del ataque pero 34.800 estarían expuestas a los posibles efectos colaterales.
La primera pregunta a propósito del empleo del sulfato de magnesio, es si reduce o no el
riesgo de eclampsia. Aún si así fuera, antes de que pueda introducirse con seguridad en
la práctica clínica, se requiere más información sobre (a) el tamaño de la reducción
del riesgo,(b)los efectos sobre otros resultados importantes para la mujer y el niño,(c)
la severidad de la enfermedad en la cual los beneficios superan a los riesgos y (d) las
consecuencias de costo de las diferentes formas de asistencia. En conclusión, el sulfato
de magnesio es barato y relativamente fácil de administrar pero podría generar
considerables costos para las mujeres y los servicios de salud si es usado para la
prevención de la eclampsia sin una evaluación adecuada.
Revisión sistemática de los estudios de anticonvulsivantes en mujeres con
pre-eclampsia
Una
reciente revisión sistemática demuestra que hasta la fecha, hay poca evidencia para
apoyar o refutar el uso de los anticonvulsivantes profilácticos13. Diez
estudios han evaluado a los anticonvulsivantes para las mujeres con pre-eclampsia. Dos,
fueron excluídos de la revisiónporque no se informaron los resultados clínicos o no
fueron informados separadamente para la pre-eclampsia y la eclampsia14,15.
Otros dos estudios, efectuados en Sudáfrica (228 mujeres) 16 y Taiwán (64
mujeres) 17, compararon sulfato de magnesio vs. ningún anticonvulsivante.
Otro, ha completado el reclutamiento (700 mujeres en Sudáfrica) 18 y es
probable que pronto sea publicado. Los informes verbales del mismo, dicen que 11 mujeres
de las asignadas a placebo sufrieron eclampsia comparadas con 1 de las asignadas a sulfato
de magnesio, pero no se dispone de otros datos. Un estudio cuasi aleatorizado (59 mujeres
en Tanzania) 19 comparó el diazepán oral con ningún anticolvunsivante. Los
estudios restantes compararon sulfato de magnesio con diazepán (66 mujeres en Méjico)
20 o con fenitoína (2295 mujeres en EE.UU.) 12. En general,la calidad
metodológica de estos estudios fue de regular a mala.Resultados: En definitiva,
los resultados muestran que una paciente (asignada a sulfato de magnesio) en la
comparación de cualquier anticonvulsivante vs. ninguno, presentó una convulsión
(proceden de un estudio no publicado del cual no se conocen los denominadores, lo que
impide efectuar la cuantificación de las diferencias). En la comparación de sulfato de
magnesio vs. fenitoína, fue menos probable que las mujeres asignadas a magnesio
desarrollaran eclampsia (razón de ocurrencia-RO- 0,14; IC 95% 0,04-0,48), pero fue más
probable que tuvieran cesárea (RO 1,30; IC 95%: 1,07-1,57). No hubo ninguna diferencia
estadísticamente significativa en mortinatos (RO 0,62;IC 95% 0,28-1,40) o muertes
neonatales (RO 0,84;IC 95% 0,40-1,75).Proveen poca información sobre otros resultados
relevantes. En los estudios que compararon sulfato de magnesio vs. Diazepán, no se
desarrrolló ninguna eclampsia.Ninguno de los estudios informa sobre el seguimiento de los
niños más allá del período perinatal, ni efectuaron una evaluación económica ni
sobre demanda de recursos. Discusión:Hasta la fecha,se ha ingresado a alrededor de
1000 mujeres con pre-eclampsia a estudios que comparan un anticolvusivante vs. ninguno. En
contraste, se aleatorizó a 2350 mujeres en estudios que comparan distintos
anticonvulsivantes. El más numeroso (2231 mujeres) comparó al sulfato de magnesio vs.
fenitoína12. Aunque fue menos probable que convulsivaran las mujeres asignadas
al sulfato de magnesio que las asignadas a fenitoína, se debería interpretar estos datos
con precaución. Como no hubo ningún grupo manejado sin terapia anticonvulsivante, este
estudio no provee ninguna información sobre si es preferible dar sulfato de magnesio o
no.Además, el número de eventos fue pequeño (0 versus 10) y no hay datos sobre otras
importantes medidas de morbilidad materna tales como depresión respiratoria o paro
cardíaco. El sulfato de magnesio pareció incrementar el riesgo de cesárea, apoyando la
hipótesis de que puede haber una acción tocolítica21, pero no se aportan
datos sobre otros posibles efectos tales como hemorragia post parto o transfusión de
sangre. Finalmente, destacamos que el 1% de las mujeres asignadas a la fenitoína
desarrolló eclampsia. Esta es una incidencia inusualmente alta para la severidad
informada de la enfermedad (sólo el 18 % tuvo 2 + proteinuria y el 4 % tomó un
antihipertensivo), por lo que podría deberse, al menos en parte, al azar.Conclusión:
aunque la evidencia disponible es insuficiente para confirmar o refutar el uso de
anticonvulsivantes en las pacientes con pre-eclampsia, las surgidas de esta revisión
permite suponer que el sulfato de magnesio es preferible a la fenitoína y puede ser mejor
que el placebo. Combinado con la evidencia de que es la droga de elección para mujeres
con eclampsia, resulta la elección más racional a evaluar para la pre-eclampsia27.
Uso actual de
los anticonvulsivantes profilácticos
Internacionalmente
hay considerable variación en cuanto a si usar o no los anticonvulsivantes y tampoco hay
consenso sobre la elección del agente o qué pacientes se beneficien más. En los EE.UU,
por ejemplo, el 99% de los obstetras usan sulfato de magnesio en aproximadamente el 5% de
las mujeres embarazadas antes del parto12. En contraste, en el Reino Unido, un
23% nunca usa anticonvulsivantes profilácticos (datos no publicados). Hasta hace poco
tiempo sólo 2% de los obstetras del Reino Unido usaban sulfato de magnesio, otros
preferían diazepán, clormetiazol o más recientemente fenitoína23-24.Ahora
ha habido un cambio sustancial hacia el uso del magnesio en el Reino Unido donde un 40%
informa que usa sulfato de magnesio (datos no publicados).
Modo de acción
del sulfato de magnesio
No está
claro como el sulfato de magnesio controla las convulsiones eclámpticas. El magnesio
podría tener un efecto cerebral localizado. Es sabido, por ejemplo, que produce
vasodilatación con la subsiguiente reducción de la isquemia cerebral15 y/o
bloquear algo del daño neuronal asociado con la isquemia25-26. El mecanismo
sugerido para la vasodilatación es la relajación del músculo liso y se ha sugerido que
el magnesio puede tener un efecto generalizado sobre todo el músculo liso, incluyendo la
vasculatura periférica y el útero. Alternativamente, cualquier efecto del sulfato de
magnesio sobre el control de las convulsiones eclámpticas puede ser, total o
parcialmente, a través de su papel como bloqueador de los receptores N-metilaspartato
(NMDA) en el cerebro. Estos receptores NMDA son activados en respuesta a la asfixia,
llevando a un flujo de calcio hacia las neuronas que causaría la injuria celular. Se
sugiere que el magnesio podría bloquear estos receptores, reduciendo así el mecanismo
antedicho y protegiendo a las neuronas del daño.
Posibles
beneficios del sulfato de magnesio
El sulfato
de magnesio puede reducir el riesgo de eclampsia.Este efecto puede reflejarse en un riesgo
menor de otras complicaciones de la eclampsia tales como la falla renal,los accidentes
cerebrovasculares y la falla hepática y un mejor control de la presión sanguínea. De
ser verdad,estos posibles beneficios pueden llevar también a menor tiempo de estadía en
el hospital y menor demanda de los servicios de cuidados intensivos.Las sugerencias sobre
el posible modo de acción para el sulfato de magnesio también ha llevado a hipótesis
sobre posibles beneficios para el niño. Por ejemplo, la administración de sulfato de
magnesio antes del parto o después del mismo, podría mejorar el resultado para los
niños hipóxicos 27, y en la exposición in-utero puede reducir el riesgo de
parálisis cerebral para los niños de bajo peso al nacer 28-30.
Posibles riesgos
del sulfato de magnesio
Los
posibles riesgos maternos del sulfato de magnesio incluyen, depresión respiratoria, paro
cardíaco e hipotensión 31. Si tiene un efecto tocolítico 21, ello
puede llevar a un incremento en el riesgo de cesárea, hemorragia postparto e de
indicación de inducción al parto. Además, es necesario reasegurarse de que el magnesio
sea bien tolerado y no influencie la incidencia de otros acontecimientos menos dramáticos
pero más comunes tales como la depresión posnatal. Para el niño, los posibles riesgos
incluyen depresión respiratoria, hipotonía e hipotensión 32,33.Además, si
el magnesio mejora el resultado para los niños de bajo peso al nacer, se requerirá
reaseguro de que no es a costa de ningún efecto dañino para los niños más grandes ya
que la fisiopatología de la parálisis cerebral en estos dos grupos es muy diferente 30.
¿Porqué se
necesita un estudio ahora?
En 1995,se
demostró que el sulfato de magnesio es el anticonvulsivante de elección para las
pacientes con eclampsia 21 (Tabla 1). Estos resultados tuvieron gran impacto
tanto sobre la práctica como sobre la política en todo el mundo. Por ejemplo, el sulfato
de magnesio se incluye ahora en la lista de drogas esenciales de la OMS y está
recomendado en los lineamientos publicados por el Colegio Real de Obstetras y Ginecólogos
de Londres.Tabla 1. Datos del Estudio Colaborativo de Eclampsia sobre la mortalidad
materna y la recurrencia de convulsiones
| |
MgSO
n= 453 |
Diazepan
n= 452 |
Relative risk
(IC 95%) |
MgSO
n= 388 |
Phenytoin
n= 387 |
Relative risk
(IC 95%) |
Muertes
|
17 (3.8%)
|
23 (5.1%)
|
0.74
(0.40 - 1.36) |
10 (2.6%)
|
20 (5.2%)
|
0.50
(0.24 - 1.05) |
Desconocida
|
1 (0.2%) |
1 (0.2%) |
|
|
|
|
Convulsiones
recurrentes |
60 (13.2%)
|
126 (27.9%)
|
0.48
(0.36 - 0.63) |
22 (5.7%)
|
66 (17.1%)
|
0.33 (0.21 -
0.53) |
Habiendo cambiado hacia el sulfato de magnesio para el
tratamiento de la eclampsia, muchos clínicos también están revisando sus políticas
para la profilaxis anticonvulsivante. Como se discutió anteriormente, hay poca evidencia
que ayude a decidir si el sulfato de magnesio es beneficioso y si de serlo, para quiénes.
A pesar de esta falta de evidencia, muchos médicos indican sulfato de magnesio a las
mujeres con preeclampsia y otros están considerando hacerlo. Si el sulfato de magnesio se
acepta como el cuidado estándar, se habrá perdido la oportunidad para evaluar esta
práctica. Se necesita hacer este estudio ahora para que generar evidencia confiable y
adecuada sobre los beneficios y riesgos del sulfato de magnesio así como las implicancias
de costos para los servicios de salud. Así será posible que las mujeres con
pre-eclampsia y aquellos que les proveen atención, puedan hacer la elección avalada
acerca de si deberían utlizar esta terapia o no.
Objetivo del
Magpie
El Magpie
se propone incluir y aleatorizar una cantidad suficiente de mujeres como para proveer una
evidencia realmente confiable sobre los efectos del sulfato de magnesio cuando se usa para
la pre-eclampsia. Independientemente de que el sulfato de magnesio se administre antes o
después del parto y sin tener en cuenta cualquier terapia anticonvulsivante previa, el
objetivo es averiguar si mejora sustancialmente el resultado para las mujeres y sus
niños.Como se expresó anteriormente, aún entre mujeres con pre-eclampsia severa sólo
una pequeña fracción de ellas desarrollará eclampsia y muerte perinatal. Así también,
otros acontecimientos maternos o neonatales adversos son estadísticamente infrecuentes.
Se deberá estudiar a una gran cantidad de mujeres para proveer evidencia confiable sobre
cualquier efecto del sulfato de magnesio sobre estas medidas de resultado.
Estimación del tamaño muestral
Para las mujeres con pre-eclampsia severa, el riesgo de convulsiones es
aproximadamente del 1%. Demostrar una reducción a la mitad en este riesgo requeriría
incluir a 14.000 mujeres (alfa 0,05; beta 0,1; bilateral). El objetivo es reclutar esa
cantidad. El estudio puede incluir mujeres con un riesgo de convulsiones menor y, si este
fue del 0,75%, el poder para demostrar similar reducción sería entonces del 80%. Es
probable que la mayoría de las mujeres (90%) sean aleatorizadas antes del parto y, si la
mortalidad perinatal fuera del 12%, esto daría un poder del 90% para detectar una
reducción del 15% (alfa 0,05 %). Si la mortalidad perinatal se reduce del 10% al 8,5% (15
% de reducción), el estudio conservaría un poder del 80% (alfa 0,05).
Procedimientos del estudio:
Criterios de inclusión:
Las mujeres serán elegibles para el ingreso si cumplimentan los siguientes
puntos:·que no haya certeza clínica sobre si el sulfato de magnesio sería beneficioso
(los factores que probablemente influencien esta incertidumbre son la presencia de
cualquiera de los siguientes: hiperflexia, cefalea frontal, función anormal del hígado o
del sistema de coagulación y epigastralgia) ·que aún no haya parido o que lo haya hecho
dentro de las últimas 24 horas·que la presión sanguínea, sea como mínimo: 90 mmHg
diastólica o 140 mmHg sistólica, al menos en dos ocasiones con una diferencia de 30
minutos, y·que presente proteinuria de > 1+ en una muestra de orina no
contaminada. Estos niveles de presión sanguínea y proteinuria son las exigencias
mínimas para el ingreso. Las pacientes para las cuales hay dudas con respecto al uso de
sulfato de magnesio es probable que tengan presiones sanguíneas más altas y se espera
que las mujeres en este estudio tengan presiones sanguíneas por encima de esos criterios
mínimos. Dado que alrededor de un cuarto de las mujeres que desarrollan eclampsia tienen
sólo elevaciones moderadas en la presión, se han establecido los criterios de
elegibilidad a un nivel que asegure que estas mujeres no sean excluidas.
Criterios de exclusión
Las mujeres no serán elegibles para ingresar al estudio, si:·por alguna
razón la paciente no desea ser aleatorizada·el clínico asistente cree que el sulfato de
magnesio debería ser dado o que no deba serlo.·existe hipersensibilidad al
magnesio·está en coma hepático o haya riesgo de falla renal·existe falla renal (ver
abajo disfunción renal)·tiene miastenia grave Las mujeres que tienen disfunción renal
pueden ser aleatorizadas pero se debería disminuir a la mitad la dosis del tratamiento
asignado.
Procedimiento de ingreso al estudio
Se invitará a las mujeres a unirse al Estudio Magpie si tienen pre-eclampsia
y el médico asistente no está seguro de si sería beneficioso administrar un
anticonvulsivante. El estudio será discutido con ella y se le entregrá un folleto para
proveerla de información adicional. Despuésde que la paciente esté de acuerdo con ser
incorporada, el procedimiento para ingresarla al estudio dependerá de si el centro tiene
acceso al servicio de aleatorización telefónica.
Centros con acceso al servicio de aleatorización telefónico las 24 horas
En estos centros, para asignar tratamiento a las pacientes incorporadas, quien
la ingrese deberá comunicarse telefónicamente con el servicio de aleatorización para
Magpie instalado en Oxford (Reino Unido), que estará en actividad las 24 horas del día.
Este servicio aplicará una minimización basada en variables pronósticas principales:
centro, severidad de la enfermedad, edad gestacional y si ya se produjo el parto.Luego que
la paciente acceda por escrito a ser incorporada al estudio, se recogerán unos datos
claves, que se registrarán en el formulario de ingreso. Quien ingresa a la paciente
llamará al servicio de aleatorización, el que solicitará esta información y
comunicará el número del paquete de tratamiento asignado. Este número deberá
escribirse inmediatamente en el formulario de ingreso.
Centros sin acceso al servicio de aleatorización por teléfono las 24 horas
En estos centros, luego que la paciente manifieste por escrito su acuerdo para
ser ingresada al estudio Magpie, la persona que la ingresa retirará del lugar establecido
para depósito el siguiente paquete de tratamiento de numeración consecutiva. Este
paquete tendrá un breve formulario de ingreso adosado a la tapa, que deberá ser
completado antes de abrir la caja.
Intervenciones a emplear:
Cada paquete de tratamiento contendrá o sulfato de magnesio o un placebo
similar. Cada centro elegirá si usar la vía endovenosa o intramuscular para la terapia
de mantenimiento.
Para los que usen la vía endovenosa para la terapia de mantenimiento:
·Paquete de tratamiento: contiene 9 ampollas x 10 ml de una solución al 50 %
de sulfato de magnesio o un placebo combinable·Dosis de carga: retirar 8 ml de una
ampolla, diluirlos esto en solución salina normal como es habitual y administrar en forma
endovenosa durante 10-15 minutos·Dosis de mantenimiento: retirar 10 ml de otra ampolla,
diluirlo en una solución salina normal de 500 ml y administrar como infusión continua al
100 ml/hora. Mantener durante 24 horas. El paquete provee suficientes ampollas como para
que la infusión pueda continuar por más horas (o extras por si se rompe alguna), si el
clínico asistente lo considera necesario. Si las ampollas adicionales no son utilizadas,
el paquete deberá permanecer con la paciente hasta el alta, por si en algún momento se
considera necesario recomenzar el tratamiento.
Para los que usen la vía intramuscular para la terapia de mantenimiento
·Paquete de tratamiento: contiene 9 ampollas x 10 ml de solución de 50 % de
sulfato de magnesio o un placebo combinable·Dosis de carga: retirar 8 ml de ampolla,
diluirlos en de solución salina normal y administrar en forma endovenosa durante 10-15
minutos. Luego retirar 10 ml de otra ampolla e inyectar en una nalga e inyectar otros 10
ml en la otra nalga.·Dosis de mantenimiento: inyectar 10 ml en nalgas alternadas cada 4
horas. Continuar por 24 horas. Se provee la suficiente cantidad de ampollas como para que
las inyecciones sean continuadas por más horas (con una extra por si hay roturas), si el
clínico asistente lo considera necesario. Si las ampollas adiccionales no se utilizan, el
paquete deberá permanecer con la paciente hasta el alta, por si en algún momento se
considera necesario recomenzar el tratamiento.
Monitoreo clínico
El tratamiento deberá continuarse solo si se satisfacen los siguientes
criterios:·el reflejo rotuliano permanece presente·la frecuencia respiratoria esmayor a
16 respiraciones / minuto·el gasto urinario en las últimas 4 horas resulta mayor a 100
mls Durante el tratamiento, debe medirse el gasto urinario cada hora. Las inyecciones
intramusculares solo deberán administrarse si la frecuencia respiratoria y el reflejo
rotuliano se mantienen por encima de los límites expresados. Para la terapia endovenosa,
el reflejo rotuliano y la frecuencia respiratoria deberán ser controlados cada 15 minutos
hasta que sean estable y cada 30 minutos de allí en más.No se requiere monitoreo de la
concentración sérica de magnesio. Los niveles séricos solo deberían medirse si el
clínico actuante lo considera imprescindible, lo que ocurre raramente. Si esto sucede,los
resultados deberían ser enmascarados por el laboratorio, siendo revelados al clínico
solo los resultados de niveles elevados. Gluconato de calcio:Debe estar disponible para su
uso en caso de toxicidad. Para los centros en los cuales el acceso al gluconato de calcio
pueda ser un problema, éste será incluido en los paquetes de tratamiento.
Recomenzar la profilaxis
En algunos casos, los clínicos pueden considerar recomenzar el tratamiento
más tardíamente durante el embarazo o aún después del parto. Si esto sucede, la
paciente no debe ser aleatorizada nuevamente. Si el paquete original todavía está
disponible y contiene suficiente tratamiento del estudio, éste debe ser usado. Si el
paquete original está vacío o no disponible, se debe hacer un segundo llamado al
servicio de aleatorización quienes identificarán un segundo paquete que contenga el
mismo tratamiento que el primero y que será el paquete a emplear, sin informar si se
trata de activo o placebo. En los centros sin acceso telefónico a la oficina de
aleatorización, el clínico asistente debería decidir si indica sulfato de magnesio no
enmascarado.
Si la paciente presenta un ataque eclámptico
Una vez que ocurre una convulsión, se administrará sulfato de magnesio
cualquiera sea el grupo de asignación en el que se halle la paciente. Para las tratadas
con el régimen endovenoso, se administrarán 4 g de sulfato de magnesio mediante
inyección endovenosa lenta a pasar en 4-8 minutos. Seguidamente, se decidirá si es
necesario administrar una dosis de carga intramuscular de 10 g. Si el clínico asistente
considera que transcurrió bastante tiempo (>4 horas) desde administración de la dosis
de carga intramuscular aplicada acorde al plan de tratamiento del estudio, la dosis de
carga del sulfato de magnesio se indicará sin tener en cuenta la anterior y continuará
la administración intramuscular cada cuatro horas, como es habitual. Si el ataque ocurre
a menos de 4 horas después de que se administró la dosis de carga del estudio, el
clínico asistente debería desenmascarar la asignación. Esto se efectuará llamando a la
oficina de aleatorización.
Análisis
Descripción de las mujeres ingresadas al estudio
Como se describió anteriormente, las pacientes serán candidatas para
ingresar al estudio si presentan pre-eclampsia (hipertensión arterial + proteinuria) y si
el clínico asistente no está seguro si el sulfato de magnesio le sería beneficioso. La
muestra de mujeres ingresadas al Magpie podrá resultar heterogénea pero el grado de esta
heterogeneidad será apreciado por las características relevadas en el momento de la
asignación. Son sencillas variables descriptivas, tales como la edad materna, la paridad
y la edad gestacional. Además, al ingresar, las pacientes serán clasificadas sobra la
base de ciertas variables de importancia:·severidad de pre-eclampsia·si ya habían
recibido un anticonvulsivante·si eran embarazadas o puérperas·si presentaban <33 ó>
33 semanas completas de gestación
Definición de la severidad de la pre-eclampsia
Para los propósitos de este estudio, se considerará que las mujeres padecen
pre-eclampsia severa al ingresar, si presentan:·presión sanguínea diastólica de 110
mmHg en 2 ocasiones con más de 30 minutos de diferencia, o presión sanguínea sistólica
de 170 mmHg en 2 ocasiones con más de 30 minutos de diferencia ·+ de proteinúriaó
·presión sanguínea diastólica de 100 mmHg en 2 ocasiones con más de 30 minutos de
diferencia ó presión sanguínea sistólica de 150mmHg en 2 ocasiones con más de 30
minutos de diferencia·2 + proteinuria·al menos dos de los signos o síntomas de
eclampsia inminente
Comparaciones principales para la evaluación del tratamiento
Las comparaciones principales del estudio involucran la evaluación de los
efectos del sulfato de magnesio sobre: ·Eclampsia (una convulsión) y cualquier
convulsión recurrente;·Mortinatos y muertes infantiles antes del alta del hospital(para
mujeres ingresadas antes del parto);·Muertes maternas (aunque el número de dichas
muertes es probable que sea pequeño)·Morbilidad materna seria, depresión respiratoria,
paro cardíaco, coagulopatía, falla renal,falla hepática, edema pulmonar y hemorragia
cerebral.
Comparaciones subsidiarias
·Uso de los recursos de servicios de salud materna, días de internación
total y en la unidad de cuidados intensivos en particular, requerimiento de respiración
asistida, diálisis,anticonvulsivante o terapia antihipertensiva.·Complicaciones del
trabajo de parto y parto (para mujeres ingresadas antes del parto), inducción y duración
de trabajo de parto, forma de terminación, pérdida hemática,transfusión.·Morbilidad
neonatal (para mujeres ingresadas antes del parto), puntuación de Apgar,intubación al
nacer, síndrome de dificultad respiratoria, hemorragia intraventricular, convulsiones
neonatales.·Uso de los recursos de servicios de salud neonatal (para mujeres ingresadas
antes del parto),días en unidad de cuidados intensivos neonatalesespeciales, demanda de
respiración asistida.·Efectos colaterales del sulfato de magnesio, náuseas,
enrojecimiento, confusión. Es posible que el sulfato de magnesio pueda influenciar el
estado mental de la mujer después del parto. La depresión postnatal será evaluada a los
3 meses para un subgrupo de mujeres seleccionado al azar dentro del Reino Unido usando un
cuestionario postal completado por ellas mismas.En los centros donde el seguimiento de los
niños fuera factible, se recolectará información para asegurarse de que, si estuviera
indicado, esto sería posible. El seguimiento es planeado provisionalmente para cuando los
niños tenga 3 años y los recursos financieros se gestionarán oportunamente.
Tipo de análisis
Todos los análisis serán basados manteniendo las pacientes en los grupos a
los que fueron aleatoriamente, en otras palabras, un análisis según intención de
tratamiento. Para las comparaciones principales, se admite significación estadística al
nivel del 5% y para las comparaciones subsidiarias, al nivel del 1%.
Monitoreo de datos
Durante el reclutamiento, los datos serán monitorizados (manteniendo los
resultados en reserva) por un comité independiente de monitoreo de datos. Los datos
serán enmascarados y los grupos serán referidos como A y B hasta que se cierre el
reclutamiento. El comité de monitoreo de datos es responsable ante el grupo conductor y
aunque puede comunicar ciertos análisis provisorios al grupo conductor o sugerir ciertos
cambios de protocolo, el grupo conductor seguirá siendo el responsable de decidir la
eventual introducción de modificaciones. Mientras esté en marcha el reclutamiento al
Magpie, se suministrarán los resultados provisorios enmascarados en estricta confidencia
al presidente del comité de monitoreo de datos tan frecuentemente como sean requeridos.
Las reuniones del comité serán organizadas periódicamente con la secuencia que su
presidente considere apropiado. A la luz de los datos provisorios y de cualquier otra
evidencia o consejo que deseen buscar, el comité de monitoreo de datos informará al
presidente del grupo conductor si en su opinión:(i) hay prueba más allá de la duda
razonable de que, ya sea para todas las mujeres o para alguna categoría en particular de
mujeres, el tratamiento con sulfato de magnesio está claramente indicado o
contra-indicado y si hay una razonable expectativa de que esta evidencia nueva
influenciará materialmente el manejo de la paciente o (ii) es evidente que no se
obtendrá ningún resultado claro.
Organización del estudio
Coordinador obstétrico local: Cada centro identificará una persona
responsable de la coordinación obstétrica del estudio. Sus responsabilidades comprenden
asegurar que todos los médicos involucrados en el cuidado de las mujeres embarazadas y
los recién nacidos estén conscientes del estudio y que todas las mujeres elegibles
ingresadas por su hospital sean consideradas para el estudio.También trabajarán con el
coordinador de las obstétricas para asegurar que los paquetes del estudio siempre estén
disponibles en el depósito asignado (es conveniente que esté cerca o dentro del área de
atención de estas pacientes) y sean abiertos en el orden correcto y que los formularios
de datos ya completados sean devueltos prontamente al centro internacional de
coordinación. Centro coordinador internacional: Este tendrá base en Oxford (Reino
Unido). El personal de aquí será responsable de todos los aspectos de la administración
y coordinación del estudio, incluyendo el suministro de materiales del estudio, la
preparación de los paquetes de aleatorización, el manejo de datos y los análisis de
datos. También proveerán un servicio telefónico las 24 horas para tratar los problemas
relacionados al estudio y mantendrán actualizados del progreso del estudio a los centros
colaboradores. Centro coordinador regional: El centro coordinador para Latinoamérica
tiene sede en Argentina. Será responsable de la coordinación del reclutamiento y de la
recolección de datos en los centros dentro de la región. Los datos serán ingresados
usando programas suministrados desde Oxford. Una vez que sean controladas, las copias de
los datos y los formularios serán devueltas al centro coordinador internacional.
Manejo del estudio
Comité conductor: Este comité será responsable del manejo y de las pautas
generales del estudio. Su membrecía incluye a los investigadores principales y los
representantes de los varios componentes del estudio. Se reunirá al menos anualmente, con
encuentros adicionales programados de acuerdo a la necesidad. Grupo de manejo: Estará
conformado por los investigadores principales y 4-6 miembros adicionales con experiencia
relevante. La función principal de este grupo es proveer apoyo y asesoramiento al equipo
coordinador de Oxford con respecto a la marcha diaria del estudio.Se reunirá cada 1-2
meses. Comité de monitoreo de datos: El comité independiente de monitoreo de datos
conducirá los análisis provisorios de morbilidad seria y mortalidad entre todas las
participantes del estudio.Estos análisis estarán enmascarados para la intervención
asignada.
Publicación y autoría
El éxito del Estudio Magpie depende de la colaboración activa de todos los
coordinadores nombrados así como de muchos otros miembros del personal en cada uno de los
centros participantes. Por esta razón, la autoría de cualquier informe o presentación
relacionada con el estudio agradecerá al grupo colaborador y el informe final del estudio
mencionará a los coordinadores así como a aquellos involucrados en la coordinación y el
manejo del estudio.Los certificados de colaboración también estarán disponibles para
cualquiera que los coordinadores locales consideren que ha hecho una contribución
substancial al estudio pero cuyos nombres no aparecen en el informe final.
Estudios satélites
Las propuestas para estudios subsidiarios vinculados al Estudio Magpie serían
bienvenidas y deberían discutirse previamente con el comité conductor.
Referencias
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magnesium in the newborn. Pediatr 1971; 47: 501-9
Estudio Magpie Estudio sobre sulfato de
Magnesio para pacientes con PreEclampsia
Información para las pacientes
Gracias por leer esta información. Este hospital, como muchos
otros en este país y alrededor del mundo, participa de un estudio para tratar de
averiguar si la administración de sulfato de magnesio trae beneficio a las embarazadas
con pre-eclampsia. Esta es una invitación a las mujeres que, como usted, padecen
pre-eclampsia a unirse al estudio. Si hay algo aquí que usted no comprende o si tiene
otras preguntas,su médico u obstétrica podrán aclarárselo.
¿Qué es la pre-eclampsia?
La presión sanguínea elevada es común durante el embarazo pero
habitualmente no causa ningún problema. Algunas embarazadas presentan proteínas en su
orina y presión sanguínea alta. A esta combinación se la denomina pre-eclampsia.
Ocasionalmente estas pacientes tienen problemas en el hígado, en los riñones o en el
sistema de coagulación de la sangre. Unas pocas (aproximadamente 1 en 2000 de todas las
embarazadas) tendrá una convulsión y esto se conoce como eclampsia. Cuando esto sucede,
la paciente necesita una cuidadosa atención en el hospital y a veces cuidados intensivos.
La placenta también puede dañarse en la pre-eclampsia.Esto puede reducir el suministro
de sangre al bebé, lo cual impide que el bebé crezca normalmente y a veces lleva a que
el trabajo de parto comience demasiado pronto. Si esto ocurre, el bebé puede necesitar
cuidados intensivos y es probable que tenga problemas respiratorios,dificultades en su
alimentación o problemas del desarrollo a largo plazo. La causa de pre-eclampsia no se
conoce pero parece deberse a un problema en la placenta que no todavía no comprendemos
totalmente. La mayoría de las mujeres con pre-eclampsia se siente bastante bien pero en
los controles prenatales de rutina se les detecta alta presióny proteína en la
orina.Esto pasa raramente antes de los cinco o seis meses de embarazo y a menudo a solo
días o un par de semanas antes de la fecha de parto. Si la condición comienza al
principio del embarazo, frecuentemente se hace más seria ya que la pre-eclampsia tenderá
a gravarse hasta después del parto. Siempre desaparece poco tiempo después del parto.
¿Por qué utilizar sulfato de magnesio?
Una vez que una mujer tiene una convulsión (eclampsia), a partir de recientes
investigaciones, sabemos que el sulfato de magnesio es el mejor tratamiento para evitar
que se reiteren.Algunos médicos también indican sulfato de magnesio a las mujeres con
pre-eclampsia esperando que esto evite el primer ataque y prevenga algunos de los otros
problemas de la pre-eclampsia. Hay muy poca investigación para asegurar que esto sea un
buen tratamiento.También se necesita más información sobre cuán seguro es administrar
sulfato de magnesio y si tiene algún efecto a largo plazo sobre el desarrollo del niño.
¿Cómo se usa el sulfato de magnesio?
El sulfato de magnesio es administrado por primera vez como inyección en el
vaso sanguíneo.Usualmente se continúa por 24 horas poniéndolo en un goteo o por medio
de inyecciones dentro del músculo. Muy rara vez el sulfato de magnesio puede causar
parálisis y para prevenir esto se controlan regularmente los movimientos de la rodilla y
la frecuencia respiratoria.Como el cuerpo elimina el sulfato de magnesio a través de los
riñones, también se mide la cantidad de orina. Si la cantidad es pequeña, la paciente
puede necesitar menos sulfato de magnesio.
El estudio Magpie
Este estudio es para tratar de averiguar si el sulfato de magnesio evita que
las mujeres con pre-eclampsia tengan una convulsión. También probará si este
tratamiento produce algún otro beneficio para la mujer o el bebé y si hay algún otro
efecto importante. Para hacerlo, a la mitad de las pacientes se les dará sulfato de
magnesio en una solución y a la otra mitad se le dará la solución sin el sulfato de
magnesio. Se decidirá al azar cuál le corresponderá a usted, como si se arrojara una
moneda al aire. Esto es fundamental para la investigación tenga un resultado útil. Ni
usted, ni su médico, ni la obstétrica sabrán si usted está recibiendo sulfato de
magnesio.En caso de que su doctor necesite saberlo, la información estará disponible a
traves del centro coordinador del estudio. Su atención no se verá afectada en ninguna
otra forma.No habrá ninguna prueba extra en el hospital ni para usted ni para su bebé ni
le implicará ningún gasto adiccional. Toda la información sobre su condición, el
nacimiento y su bebé será recolectada a partir de las fichas del hospital. Como es
posible que necesitemos comunicarnos con usted y su bebé más adelante, nos gustaría
mantener una copia de su nombre y dirección en la Oficina Magpie en Oxford, Reino Unido.
Esta y toda información recolectada será confidencial.
Su decisión
Es posible que usted quiera pensar un poco más sobre si tomar parte o no y
discutirlo con su pareja o alguna otra persona. Si está de acuerdo con unirse al estudio,
es importante que comience el tratamiento pronto. Puede cambiar de opinión en cualquier
momento si así lo desea. Cualquiera fuera su decisión, esta no afectará ningún otro
aspecto de su atención.
Si necesita más información
Si quisiera más información sobre este estudio, por favor pregúntele a su
médico u obstétrica o comuníquese con la Oficina Magpie en la dirección de abajo. Si
quisiera una copia del informe cuando sea publicado, por favor complete el talón y
entrégueselo al doctor que la atiende o envíelo por correo.MUCHAS GRACIAS
Oficina Coordinadora del Magpie en Latinoamérica
Centro Rosarino de Estudios Perinatales
Referente en Buenos Aires:Instituto Argentino de Medicina
Basada en las Evidencias
Dr. Roberto Lede Correo electrónico: rlede@anmat.gov.ar
Investigación Magpie Su decisión
Si ha decidido participar, debe expresarlo firmando el
consentimiento adjunto.
Consentimiento Informado
Fecha: ..... / ....... / .......
Apellido:
..................................................Nombre:
...............................................
Documento:LCDNICI(marcar lo que corresponda). Nº:
.........................
Doy mi consentimiento para ser incluida en el estudio Magpie,
sobre el cual he sido previamente informada y declaro haber comprendido la información
suministrada.Me ha sido informado que podré retirarme del estudio en el momento en que lo
desee y que mi participación no me ocasionará gasto alguno.
Firma
Persona de confianza o a cargo de la paciente que
atestigua las condiciones de la aceptación:
Apellido:
..................................................Nombre:
...............................................
Documento:LCDNICI(marcar lo que corresponda). Nº:
.........................
Lazo:Esposo o pareja Familiar consanguíne o Amigo(marcar lo
que corresponda)
Declaro que han sido satisfechos todos los interrogantes
planteados con respecto al Estudio Magpie y que la firma del consentimiento es plenamente
voluntaria
Firma
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